Proyecto Genoma Humano 4to3: octubre 2016

PROYECTO GENOMA HUMANO

El proyecto, dotado con 3000 millones de dólares, fue fundado en 1990 en el Departamento de Energía y los Institutos Nacionales de la Salud de los Estados Unidos, bajo la dirección del doctor Francis Collins, quien lideraba el grupo de investigación público, conformado por múltiples científicos de diferentes países, con un plazo de realización de 15 años. Debido a la amplia colaboración internacional, a los avances en el campo de la genómica, así como los avances en la tecnología computacional, un borrador inicial del genoma fue terminado en el año 2000 (anunciado conjuntamente por el expresidente Bill Clinton y el ex-primer ministro británico Tony Blair el 26 de junio de 2000), finalmente el genoma completo fue presentado en abril del 2003, dos años antes de lo esperado. Un proyecto paralelo se realizó fuera del gobierno por parte de la Corporación Celera. La mayoría de la secuenciación se realizó en las universidades y centros de investigación de los Estados Unidos, Canadá, Nueva Zelanda, Gran Bretaña y España.

El genoma humano es la secuencia de ADN de un ser humano. Está dividido en fragmentos que conforman los 23 pares de cromosomas distintos de la especie humana (22 pares de autosomas y 1 par de cromosomas sexuales). El genoma humano está compuesto por aproximadamente entre 22500 y 25000 genes distintos. Cada uno de estos genes contiene codificada la información necesaria para la síntesis de una o varias proteínas (o ARN funcionales, en el caso de los genes ARN). El "genoma" de cualquier persona (a excepción de los gemelos idénticos y los organismos clonados) es único.

Conocer la secuencia completa del genoma humano puede tener mucha relevancia cuanto a los estudios de biomedicina y genética clínica, desarrollando el conocimiento de enfermedades poco estudiadas, nuevas medicinas y diagnósticos más fiables y rápidos. Sin embargo descubrir toda la secuencia génica de un organismo no nos permite conocer su fenotipo. Como consecuencia, la ciencia de la genómica no podría hacerse cargo en la actualidad de todos los problemas éticos y sociales que ya están empezando a ser debatidos. Por eso el PGH necesita una regulación legislativa basada en la ética.

Antes de los ochenta ya se conocía la secuencia de genes sueltos de algunos organismos, como también se conocían los genomas de entidades subcelulares, tales como virus y plásmidos. Así pues, no fue hasta 1986 cuando el Ministerio de Energía (DOE), concretó institucionalmente el Proyecto Genoma Humano (PGH) durante un congreso en Santa Fe. El PGH contaba con una buena suma económica y sería utilizado para estudiar los posibles efectos de las radiaciones sobre el ADN. Al siguiente año, en el congreso de biólogos en el Laboratorio de Cold Spring Harbor, el Instituto Nacional de la Salud (NIH) quiso participar del proyecto al ser otro organismo público con mucha más experiencia biológica, si bien no tanta en la organización de proyectos de esta magnitud.

El debate público que suscitó la idea captó la atención de los responsables políticos, no solo porque el Proyecto Genoma Humano era un gran reto tecnocientífico, sino por las tecnologías de vanguardia que surgirían, así como porque el conocimiento obtenido aseguraría la superioridad tecnológica y comercial del país. Antes de dar luz verde a la iniciativa del PGH se necesitó por un lado el informe de 1988 de la Oficina de Evaluación Tecnológica del Congreso (OTA) y el del Consejo Nacional de Investigación (NRC). Ese año se inauguró HUGO (Organización del Genoma Humano) y James D. Watson fue nombrado alto cargo del proyecto. Sería reemplazado por Francis Collins en abril de 1993, en gran parte por su enemistad con Bernadine Healy que era su jefe por aquel entonces. Tras esto el nombre del Centro cambió a Instituto Nacional de Investigaciones del Genoma Humano (NHGRI).

En 1990 se inauguró definitivamente el Proyecto Genoma Humano calculándose quince años de trabajo. Sus objetivos principales en una primera etapa eran la elaboración de mapas genéticos y físicos de gran resolución, mientras se ponían a punto nuevas técnicas de secuenciación, para poder abordar todo el genoma. Se calculó que el Proyecto Genoma Humano estadounidense necesitaría unos 3000 millones de dólares y terminaría en 2005. En 1993 los fondos públicos aportaron 170 millones de dólares, mientras que la industria gastó aproximadamente 80 millones. Con el paso de los años, la inversión privada cobró relevancia y amenazó con adelantar a las financiaciones públicas.

El proyecto genoma humano tiene una extensión que es el proyecto microbioma humano . El mismo intenta caracterizar las comunidades microbianas encontradas en diversas localizaciones del cuerpo humano para determinar las posibles correlaciones entre los cambios del microbioma y el estado de salud.

Se consideraría al microbioma como la rama más alta de al último órgano humano por investigar.

Componentes

Cromosomas

El genoma humano (como el de cualquier organismo eucariota) está formado por cromosomas, que son largas secuencias continuas de ADN altamente organizadas espacialmente (con ayuda de proteínas histónicas y no histónicas) para adoptar una forma ultracondensada en metafase. Son observables con microscopía óptica convencional o de fluorescencia mediante técnicas de citogenética y se ordenan formando un cariotipo.
El cariotipo humano normal contiene un total de 23 pares de cromosomas distintos: 22 pares de autosomas más 1 par de cromosomas sexuales que determinan el sexo del individuo. Los cromosomas 1-22 fueron numerados en orden decreciente de tamaño en base al cariotipo. Sin embargo, posteriormente pudo comprobarse que el cromosoma 22 es en realidad mayor que el 21.
Las células somáticas de un organismo poseen en su núcleo un total de 46 cromosomas (23 pares): una dotación de 22 autosomas procedentes de cada progenitor y un par de cromosomas sexuales, un cromosoma X de la madre y un X o un Y del padre. (Ver imagen 1). Los gametos -óvulos y espermatozoides- poseen una dotación haploide de 23 cromosomas

ADN intragénico

Genes

Un gen es la unidad básica de la herencia, y porta la información genética necesaria para la síntesis de una proteína (genes codificantes) o de un ARN no codificante (genes de ARN). Está formado por una secuencia promotora, que regula su expresión, y una secuencia que se transcribe, compuesta a su vez por: secuencias UTR (regiones flanqueantes no traducidas), necesarias para la traducción y la estabilidad del ARNm, exones (codificantes) e intrones, que son secuencias de ADN no traducidas situadas entre dos exones que serán eliminadas en el procesamiento del ARNm (ayuste).
Actualmente se estima que el genoma humano contiene entre 20 000 y 25 000 genes codificantes de proteínas, estimación muy inferior a las predicciones iniciales que hablaban de unos 100 000 genes o más. Esto implica que el genoma humano tiene menos del doble de genes que organismos eucariotas mucho más simples, como la mosca de la fruta o el nematodo Caenorhabditis elegans. Sin embargo, las células humanas recurren ampliamente al splicing (ayuste) alternativo para producir varias proteínas distintas a partir de un mismo gen, como consecuencia de lo cual el proteoma humano es más amplio que el de otros organismos mucho más simples. En la práctica, el genoma tan sólo porta la información necesaria para una expresión perfectamente coordinada y regulada del conjunto de proteínas que conforman el proteoma, siendo éste el encargado de ejecutar la mayor parte de las funciones celulares.
Con base en los resultados iniciales arrojados por el proyecto ENCODE (acrónimo de ENCyclopedia Of DNA Elements), algunos autores han propuesto redefinir el concepto actual de gen. Las observaciones más recientes hacen difícilmente sostenible la visión tradicional de un gen, como una secuencia formada por las regiones UTRs, los exones y los intrones. Estudios detallados han hallado un número de secuencias de inicio de transcripción por gen muy superior a las estimaciones iniciales, y algunas de estas secuencias se sitúan en regiones muy alejadas de la traducida, por lo que los UTR 5' pueden abarcar secuencias largas dificultando la delimitación del gen. Por otro lado, un mismo transcrito puede dar lugar a ARN maduros totalmente diferentes (ausencia total de solapamiento), debido a una gran utilización del splicing alternativo. De este modo, un mismo transcrito primario puede dar lugar a proteínas de secuencia y funcionalidad muy dispar. En consecuencia, algunos autores han propuesto una nueva definición de gen,:la unión de secuencias genómicas que codifican un conjunto coherente de productos funcionales, potencialmente solapantes. De este modo, se identifican como genes los genes ARN y los conjuntos de secuencias traducidas parcialmente solapantes (se excluyen, así, las secuencias UTR y los intrones, que pasan a ser considerados como "regiones asociadas a genes", junto con los promotores). De acuerdo con esta definición, un mismo transcrito primario que da lugar a dos transcritos secundarios (y dos proteínas) no solapantes debe considerarse en realidad dos genes diferentes, independientemente de que estos presenten un solapamiento total o parcial de sus transcritos primarios.
Las nuevas evidencias aportadas por ENCODE, según las cuales las regiones UTR no son fácilmente delimitables y se extienden largas distancias, obligarían a reidentificar nuevamente los genes que en realidad componen el genoma humano. De acuerdo con la definición tradicional (actualmente vigente), sería necesario identificar como un mismo gen a todos aquellos que muestren un solapamiento parcial (incluyendo las regiones UTR y los intrones), con lo que a la luz de las nuevas observaciones, los genes incluirían múltiples proteínas de secuencia y funcionalidad muy diversa. Colateralmente se reduciría el número de genes que componen el genoma humano. La definición propuesta, en cambio, se fundamenta en el producto funcional del gen, por lo que se mantiene una relación más coherente entre un gen y una función biológica. Como consecuencia, con la adopción de esta nueva definición, el número de genes del genoma humano aumentará significativamente.

Genes de ARN

Además de los genes codificantes de proteínas, el genoma humano contiene varios miles de genes ARN, cuya transcripción reproduce ARN de transferencia (ARNt), ARN ribosómico (ARNr), microARN (miARN), u otros genes ARN no codificantes. Los ARN ribosómico y de transferencia son esenciales en la constitución de los ribosomas y en la traducción de las proteínas. Por su parte, los microARN tienen gran importancia en la regulación de la expresión génica, estimándose que hasta un 20-30 % de los genes del genoma humano puede estar regulado por el mecanismo de interferencia por miARN. Hasta el momento se han identificado más de 300 genes de miARN y se estima que pueden existir unos 500.

Distribución de genes

A continuación se muestran algunos valores promedio del genoma humano. Cabe advertir, sin embargo, que la enorme heterogeneidad que presentan estas variables hace poco representativos a los valores promedio, aunque tienen valor orientativo.
La densidad media de genes es de 1 gen cada 100 kb, con un tamaño medio de 20-30 kb, y un número de exones promedio de 7-8 por cada gen, con un tamaño medio de 150 nucleótidos. El tamaño medio de un ARNm es de 1.8-2.2 kb, incluyendo las regiones UTR (regiones no traducidas flanqueantes), siendo la longitud media de la región codificante de 1.4 kb.

Variación estructural

Este tipo de variaciones se refiere a duplicaciones, inversiones, inserciones o variantes en el número de copias de segmentos grandes del genoma (por lo general de 1000 nucléotidos o más). Estas variantes implican a una gran proporción del genoma, por lo que se piensa que son, al menos, tan importantes como los SNPs
Variación estructural es el término general para abarcar un grupo de alteraciones genómicas que implican segmentos de ADN mayores de 1 Kb. La variación estructural puede ser cuantitativa (variante en número de copia, que comprende: deleciones, inserciones y duplicaciones), posicional (translocaciones) y orientacional (inversiones).
A pesar de que este campo de estudio es relativamente nuevo (los primeros estudios a gran escala se publicaron en los años 2004 y 2005), ha tenido un gran auge, hasta el punto de que se ha creado un nuevo proyecto para estudiar este tipo de variantes en los mismos individuos en los que se basó el Proyecto HapMap.
Aunque aún quedan dudas acerca de las causas de este tipo de variantes, cada vez existe más evidencia a favor de que es un fenómeno recurrente que todavía continua moldeando y creando nuevas variantes del genoma.
Este tipo de variaciones han potenciado la idea de que el genoma humano no es una entidad estática, sino que se encuentra en constante cambio y evolución.

Enfermedades genéticas

La alteración de la secuencia de ADN que constituye el genoma humano puede causar la expresión anormal de uno o más genes, originando un fenotipo patológico. Las enfermedades genéticas pueden estar causadas por mutación de la secuencia de ADN, con afectación de la secuencia codificante (produciendo proteínas incorrectas) o de secuencias reguladoras (alterando el nivel de expresión de un gen), o por alteraciones cromosómicas, numéricas o estructurales. La alteración del genoma de las células germinales de un individuo se transmite frecuentemente a su descendencia. Actualmente el número de enfermedades genéticas conocidas es aproximadamente de 4 000, siendo la más común la fibrosis quística.
El estudio de las enfermedades genéticas frecuentemente se ha englobado dentro de la genética de poblaciones. Los resultados del Proyecto Genoma Humano son de gran importancia para la identificación de nuevas enfermedades genéticas y para el desarrollo de nuevos y mejores sistemas de diagnóstico genético, así como para la investigación en nuevos tratamientos, incluida la terapia génica.

Mutaciones

Las mutaciones génicas pueden ser:

Sustituciones (cambios de un nucleótido por otro): Las sustituciones se denominan transiciones si suponen un cambio entre bases del mismo tipo químico, o transversiones si son un cambio purina (A, G)→pirimidina (C, T) o pirimidina→purina.

Deleciones o inserciones: son respectivamente la eliminación o adición de una determinada secuencia de nucleótidos, de longitud variable. Las grandes deleciones pueden afectar incluso a varios genes, hasta el punto de ser apreciables a nivel cromosómico con técnicas de citogenética. Inserciones o deleciones de unas pocas pares de bases en una secuencia codificante pueden provocar desplazamiento del marco de lectura (frameshift), de modo que la secuencia de nucleótidos del ARNm se lee de manera incorrecta.

Las mutaciones génica pueden afectar a:

ADN codificante: Si el cambio en un nucleótido provoca en cambio de un aminoácido de la proteína la mutación se denomina no sinónima. En caso contrario se denominan sinónimas o silenciosas (posible porque el código genético es degenerado). Las mutaciones no sinónimas asimismo se clasifican en mutaciones con cambio de sentido (missense) si provocan el cambio de un aminoácido por otro, mutaciones sin sentido (non-sense) si cambian un codón codificante por un codón de parada (TAA, TAG, TGA) o con ganancia de sentido si sucede a la inversa.

ADN no codificante: Pueden afectar a secuencias reguladoras, promotoras o implicadas en el ayuste (splicing). Estas últimas pueden causar un erróneo procesamiento del ARNm, con consecuencias diversas en la expresión de la proteína codificada por ese gen.

Trastornos monogénicos

Son enfermedades genéticas causadas por mutación en un sólo gen, que presentan una herencia de tipo mendeliano, fácilmente predecible. En la tabla se resumen los principales patrones de herencia que pueden mostrar, sus características y algunos ejemplos.

Patrón hereditario	Descripción	Ejemplos
Autosómico dominante	Enfermedades que se manifiestan en individuos heterocigóticos. Es suficiente con una mutación en una de las dos copias (recuérdese que cada individuo posee un par de cada cromosoma) de un gen para que se manifieste la enfermedad. Los individuos enfermos generalmente tienen uno de sus dos progenitores enfermos. La probabilidad de tener descendencia afectada es del 50 % dado que cada progenitor aporta uno de los cromosomas de cada par. Frecuentemente corresponden a mutaciones con ganancia de función (de modo que el alelo mutado no es inactivo sino que posee una nueva función que provoca el desarrollo de la enfermedad) o por pérdida de función del alelo mutado con efecto de dosis génica también conocido como haploinsuficiencia. Frecuentemente son enfermedades con baja penetrancia, es decir, sólo una parte de los individuos que portan la mutación desarrollan la enfermedad.	Enfermedad de Huntington, neurofibromatosis 1, síndrome de Marfan, cáncer colorrectal hereditario no polipósico
Autosómico recesivo	La enfermedad sólo se manifiesta en individuos homocigóticos recesivos, es decir, aquellos en los que ambas copias de un gen están mutadas. Son mutaciones que causan pérdida de función, de modo que la causa de la enfermedad es la ausencia de la acción de un gen. La mutación sólo en una de las dos copias es compensada por la existencia de la otra (cuando una sola copia no es suficiente se origina haploinsuficiencia, con herencia autosómica dominante). Habitualmente un individuo enfermo tiene ambos progenitores sanos pero portadores de la mutación (genotipo heterocigótico: Aa). En tal caso un 25 % de la descendencia estará afectada.	Fibrosis quística, anemia de células falciformes, enfermedad de Tay-Sachs, atrofia muscular espinal
Dominante ligado al X	Las enfermedades dominantes ligadas al cromosoma X están causadas por mutaciones en dicho cromosoma, y presentan un patrón hereditario especial. Sólo unas pocas enfermedades hereditarias presentan este patrón. Las mujeres tienen mayor prevalencia de la enfermedad que los hombres, dado que reciben un cromosoma X de su madre y otro de su padre, cualquiera de los cuales puede portar la mutación. Los varones en cambio siempre reciben el cromosoma Y de su padre. Así, un varón enfermo (xY) tendrá todos sus hijos varones sanos (XY) y todas las hijas enfermas (Xx), mientras que una mujer enferma (Xx) tendrá un 50 % de su descendencia enferma, independientemente del sexo. Algunas de estas enfermedades son letales en varones (xY), de modo que sólo existen mujeres enfermas (y varones con síndrome de Klinefelter, XxY).	Hipofosfatemia, síndrome de Aicardi
Recesivo ligado al X	Las enfermedades recesivas ligadas al X también están causadas por mutaciones en el cromosoma X. Los varones están más frecuentemente afectados. Un varón portador siempre será enfermo (xY) dado que sólo posee un cromosoma X, que está mutado. Su descendencia serán varones sanos (XY) e hijas portadoras (Xx). Una mujer portadora, tendrá una descendencia compuesta por un 50 % de hijas portadoras y un 50 % de varones enfermos.	Hemofilia A, distrofia muscular de Duchenne, daltonismo, distrofia muscular alopecia androgénica
Ligado a Y	Son enfermedades causadas por mutación en el cromosoma Y. En consecuencia, sólo puede manifestarse en varones, cuya descendencia será del 100 % de hijas sanas y el 100 % de hijos varones enfermos. Dadas las funciones del cromosoma Y, frecuentemente estas enfermedades sólo causan infertilidad, que a menudo puede ser superada terapéuticamente.	Infertilidad masculina hereditaria
Mitocondrial	Enfermedades causadas por mutación en genes del genoma mitocondrial. Dadas la particularidades de dicho genoma, su transmisión es matrilineal (el genoma mitocondrial se transfiere de madres a hijos). La gravedad de una mutación depende del porcentaje de genomas afectados en la población de mitocondrias, fenómeno denominado heteroplasmia (en contraste con heterocigosis), que varía por segregación mitótica asimétrica.	Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON)

Trastornos poligénicos y multifactoriales

Otras alteraciones genéticas pueden ser mucho más complejas en su asociación con un fenotipo patológico. Son las enfermedades multifactoriales o poligénicas, es decir, aquellas que están causadas por la combinación de múltiples alelos genotípicos y de factores exógenos, tales como el ambiente o el estilo de vida. En consecuencia no presentan un patrón hereditario claro, y la diversidad de factores etiológicos y de riesgo dificulta la estimación del riesgo, el diagnóstico y el tratamiento.
Algunos ejemplos de enfermedades multifactoriales con etiología parcialmente genética son:

autismo
enfermedad cardiovascular
hipertensión
diabetes
obesidad
cáncer

Alteraciones cromosómicas

Las alteraciones genéticas pueden producirse también a escala cromosómica (cromosomopatías), causando severos trastornos que afectan a múltiples genes y que en muchas ocasiones son letales provocando abortos prematuros. Frecuentemente están provocadas por un error durante la división celular, que sin embargo no impide su conclusión. Las alteraciones cromosómicas reflejan una anormalidad en el número o en la estructura de los cromosomas, por lo que se clasifican en numéricas y estructurales. Provocan fenotipos muy diversos, pero frecuentemente presentan unos rasgos comunes:

Retraso mental y retraso del desarrollo.
Alteraciones faciales y anomalías en cabeza y cuello.
Malformaciones congénitas, con afectación preferente de extremidades, corazón, etc.

Numéricas

**Frecuencias de aneuploidías por cada 1000 nacidos vivos**.¹⁵
Aneuploidía	Frecuencia (/1000)	Síndrome
Trisomía 21	1.5	de Down
Trisomía 18	0.12	de Edwards
Trisomía 13	0.07	de Patau
Monosomía X	0.4	de Turner
XXY	1.5	de Klinefelter
XYY	1.5	del XYY

Es una alteración del número normal de cromosomas de un individuo, que normalmente presenta 23 pares de cromosomas (46 en total), siendo cada dotación cromosómica de un progenitor (diploidía). Si la alteración afecta a un sólo par de cromosomas se habla de aneuploidía, de manera que puede haber un sólo cromosoma (monosomía) o más de dos (trisomía, tetrasomía...). Un ejemplo de gran prevalencia es la trisomía 21, responsable del Síndrome de Down. Si por el contrario la alteración afecta a todos los cromosomas se habla de euploidías, de manera que en teoría el individuo tiene una sola dotación cromosómica (haploidía, 23 cromosomas en total) o más de dos dotaciones (triploidía: 69 cromosomas; tetraploidía: 92 cromosomas...). En la práctica las euploidías causan letalidad embronaria (abortos) siendo muy pocos los nacidos vivos, y fallecen muy tempranamente. Las aneuploidías son mayoritariamente letales, salvo las trisomías de los cromosomas 13, 18, 21, X e Y (XXY, XYY), y la monosomía del cromosoma X. En la tabla se muestran las frecuencias de nacidos vivos con estas alteraciones.

Estructurales

Se denominan así las alteraciones en la estructura de los cromosomas, tales como las grandes deleciones o inserciones, reordenaciones del material genético entre cromosomas... detectables mediante técnicas de citogenética.

Deleciones: eliminación de una porción del genoma. Algunos trastornos conocidos son el síndrome de Wolf-Hirschhorn por deleción parcial del brazo corto del cromosoma 4 (4p), y el síndrome de Jacobsen o deleción 11q terminal.

Duplicaciones: una región considerable de un cromosoma se duplica. Un ejemplo es la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A, que puede ser causada por duplicación del gen codificante de la proteína mielínica periférica 22 (PMP22) en el cromosoma 17.

Translocaciones: cuando una porción de un cromosoma se transfiere a otro cromosoma. Hay dos tipos principales de translocaciones: la translocación recíproca, en la que se intercambian segmentos de dos cromosomas distintos, y la translocación Robertsoniana, en la que dos cromosomas acrocéntricos (13, 14, 15, 21, 22) se fusionan por sus centrómeros (fusión céntrica).

Inversiones: una parte del genoma se rompe y se reorienta en dirección opuesta antes de reasociarse, con lo que dicha secuencia aparece invertida. Pueden ser paracéntricas (si afectan sólo a una brazo) o pericéntricas (si la secuencia invertida incluye el centrómero).

Cromosomas en anillos: una porción del genoma se rompe y forma un anillo por circularización. Esto puede ocurrir con pérdida de material o sin pérdida de material.

Isocromosomas: cromosomas simétricos, con sus dos brazo idénticos por deleción de uno de los brazos y duplicación del otro. El más habitual es el isocromosoma X, en el que se pierde el brazo corto del cromosoma X, originando fenotipos de Síndrome de Turner.

Los síndromes de inestabilidad cromosómica son un grupo de trastornos caracterizados por una gran inestabilidad de los cromosomas, que sufren con gran frecuencia alteraciones estructurales. Están asociados con un aumento de la malignidad de neoplasias.

Evolución

Los estudios de genómica comparada se basan en comparación de secuencias genómicas a gran escala, generalmente mediante herramientas bioinformáticas. Dichos estudios permiten ahondar en el conocimiento de aspectos evolutivos de escala temporal y espacial muy diversa, desde el estudio de la evolución de los primeros seres vivos hace miles de millones de años o las radiaciones filogenéticas en mamíferos, hasta el estudio de las migraciones de seres humanos en los últimos 100 000 años, que explican la actual distribución de las distintas razas humanas.

Genómica comparada entre distintas especies

Los estudios de genómica comparada con genomas de mamíferos sugieren que aproximadamente el 5 % del genoma humano se ha conservado evolutivamente en los últimos 200 millones de años; lo cual incluye la gran mayoría de los genes y secuencias reguladoras. Sin embargo, los genes y las secuencias reguladoras actualmente conocidas suponen sólo el 2 % del genoma, lo que sugiere que la mayor parte de la secuencia genómica con gran importancia funcional es desconocida. Un porcentaje importante de los genes humanos presenta un alto grado de conservación evolutiva. La similitud entre el genoma humano y el del chimpancé (Pan troglodytes) es del 98.77 %. En promedio, una proteína humana se diferencia de su ortóloga de chimpancé en tan sólo dos aminoácidos, y casi un tercio de los genes tiene la misma secuencia. Una diferencia importante entre los dos genomas es el cromosoma 2 humano, que es el producto de una fusión entre los cromosomas 12 y 13 del chimpancé
Otra conclusión de la comparación del genoma de distintos primates es la notable pérdida de genes de receptores olfativos que se ha producido paralelamente al desarrollo de la visión en color (tricrómica) durante la evolución de primates.

Crean un catálogo universal de los errores genéticos del ser humano

Las enfermedades hereditarias se producen porque algunos genes del organismo acumulan errores, las llamadas mutaciones. Estos genes son secuencias de ADN que contienen las instrucciones para que el cuerpo funcione, crezca y se reproduzca pero, cuando aparecen estos fallos, las instrucciones dejan de ser correctas y la maquinaria se estropea. Para conseguir que el «motor» vuelva a girar, puede ser muy interesante tener un registro con todas las posibles averías. Del mismo modo, si los científicos tuvieran a su alcance un catálogo de todos los posibles errores genéticos, con la frecuencia y el lugar donde aparecen, y si pudieran relacionarlos con las enfermedades que provocan, la medicina daría un gran salto al futuro: sería enormemente más fácil investigar y curar enfermedades hereditarias

Esta es la filosofía que ha llevado este miércoles a la publicación de un artículo en la revista «Nature» en el que se ha presentado el que es, hasta ahora, el catálogo más completo de las mutaciones humanas. Gracias al trabajo de decenas de investigadores de todo el mundo, a lo largo de 14 estudios unidos en el Consorcio de Agregación de Exomas (ExAC), los científicos han secuenciado genes de 60.706 personas, una cifra que multiplica por diez al número de individuos analizados en previos estudios. Gracias a esto, se han identificado un total de 7,5 millones de mutaciones, lo que facilitará la investigación y futuro tratamiento de las dolencias hereditarias, en especial si se tratan de enfermedades raras.
«El avance más importante es que se ha puesto a disposición de la comunidad médica un catálogo de mutaciones genéticas de la especie humana, con su localización y su frecuencia», ha explicado a ABC Roberto Elosua, investigador del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) y parte del equipo de científicos responsable de este proyecto.
En un esfuerzo científico y político sin precedentes, investigadores de todo el mundo han cooperado para compartir gratuitamente la información recogida con el resto del mundo: «Esta investigación ya está siendo muy importante para que la comunidad médica estudie las enfermedades hereditarias. Para eso es crucial entender que esa información hay que compartirla y que no es de nadie, que es patrimonio de la humanidad. Solo así toda la población puede beneficiarse», ha señalado Elosua.
Esta iniciativa permitirá facilitar la investigación y el diagnóstico de las cerca de 4.700 deficiencias hereditarias que se conocen y que dependen de un solo gen, entre las que están la enfermedad de Huntington, la distrofia muscular de Duchenne, la hemofilia A, las hipercolesterolemias familiares, las miocardiopatías de base genética o algunos síndromes de muerte súbita.

Genética universal
Además, gracias a la gran cantidad de individuos analizados, 60.706, este catálogo ha logrado reunir una base de datos universal de la variabilidad genética del ser humano. La información recogida recopila las mutaciones típicas de personas de origen africano, asiático y latino, para incluirla a los datos sobre personas de origen caucásico.
Aparte de facilitar la investigación y el diagnóstico de enfermedades hereditarias, este catálogo ha logrado otro gran éxito. Ha permitido detectar, entre los 20.000 genes humanos, alrededor de 3.200 que se caracterizan por estar intactos y no acumular mutaciones. «Están muy conservados, lo que quiere decir que son muy importantes para la supervivencia o para la reproducción de la especie», ha señalado Elosua. Esto, tal como ha dicho, abre nuevos interrogantes sobre la función de estos genes clave.

Un nudo gordiano
Junto a estos genes que apenas varían, esta colosal investigación ha identificado 180.000 nuevas mutaciones que podrían estar implicadas en enfermedades. Curiosamente, también se ha descubierto que mutaciones normalmente asociados a enfermedades en realidad no lo están.
Todos estos avances en la genética de las enfermedades es solo una muestra de lo que una secuenciación tan exhaustiva del genoma puede lograr en el futuro. Pero relacionar mutaciones y dolencias no es entender la base genética de las enfermedades. Al igual que ocurre con la neurología o la física de partículas, destinadas a enfrentarse a los profundos misterios del cerebro y de los átomos, los genetistas se enfrentan a una abrumadora complejidad en el mundo de los genes.
En este sentido, Jay Shendure investigador en la Universidad de Washington, ha escrito, en un artículo que ha acompañado en «Nature» al estudio de los 60.706 genomas, que este exhaustivo catálogo de mutaciones apenas «proporciona un primer vistazo de la variabilidad genética en humanos». Elosua ha coincidido en este sentido, al señalar que «de momento, lo que estamos entendiendo es el código de las secuencias». Una norma que depende de unas letras que forman los genes, pero a la que hay que sumar el modo como se colocan y estructuran y, por último, la manera como se regula su lectura, a través de la llamada epigenética.
«Hay diferentes capas de complejidad y de lenguajes que hacen que la dificultad de comprender la función de los genes sea extraordinariamente alta», en palabras de Elosua. Por eso, más que nunca, la colaboración y la inversión en grandes proyectos de secuenciación promete ampliar enormemente las fronteras del conocimiento, y borrar el adjetivo «incurable» del repertorio de enfermedades hereditarias.

La revolución científica de la secuenciación de ADN
En 2003, el Proyecto Genoma Humano logró secuenciar por primera vez todos los genes, el genoma completo, de una persona. Apenas un año después de aquello se abrió Facebook y un año más tarde Youtube. Si es evidente que desde entonces internet sufrió una revolución, quizás resulta más difícil percibir la profunda transformación que trajeron las nuevas y más baratas tecnologías de secuenciación (lectura) del ADN al campo de la biomedicina.
Frente a la secuenciación del genoma de una persona, el proyecto de los 1.000 genomas ha analizado 2.500 genomas completos y en un futuro no muy lejano el UK Biobank llegará a los 500.000. En China y en Estados Unidos, con la iniciativa «Precission Medicine», se elevará este número al millón o los dos millones de genomas completos secuenciados. Según ha escrito Jay Shendure, en un artículo publicado en «Nature»: «En diez años el número de genomas secuenciados llegará al menos hasta las decenas de millones y, a finales de siglo, quizás a los miles de millones». Lejos quedará el gran hito del proyecto Genoma Humano.

Cromosoma	Bases (x10⁶)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X Y mitocondrial	263 255 214 203 194 183 171 155 145 144 144 143 114 109 106 98 92 85 67 72 50 56 164 59 16571*

Proyecto Genoma Humano 4to3

jueves, 20 de octubre de 2016